O esperto Nathan Drake (Tom Holland) é recrutado pelo experiente caçador de tesouros Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar uma fortuna acumulada por Fernão de Magalhães e perdida há 500 anos pela Casa de Moncada. O que começa como um trabalho de assalto para a dupla se torna uma corrida ao redor do mundo para alcançar o prêmio antes do implacável Santiago Moncada (Antonio Banderas), que acredita que ele e sua família são os herdeiros legítimos. Se Nate e Sully puderem decifrar as pistas e resolver um dos mistérios mais antigos do mundo, eles encontrarão US$ 5 bilhões em tesouros e talvez até o irmão há muito perdido de Nate... mas somente se eles puderem aprender a trabalhar juntos.

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